乙肝病毒病原学知识
你可能听说过乙肝，但未必真正了解这个病毒到底长什么样、是怎么在人体里折腾的。今天咱们就来聊聊乙肝病毒——它的大名是乙型肝炎病毒，英文缩写叫HBV，属于嗜肝DNA病毒科。这个家族的成员有个特点，就是特别喜欢肝脏细胞。
乙肝病毒到底有多大？直径只有42纳米，在电子显微镜下才能看清。它长得像个圆球，医学上经常叫它“Dane颗粒”，这是以发现它的一位科学家的名字命名的。这个球有外壳和核心两部分。外壳大概7到8纳米厚，上面长满了表面抗原，也就是HBsAg。核心更小，直径27纳米，里面藏着病毒的关键信息——部分双链、部分单链的环状DNA，还有DNA聚合酶、核心抗原和e抗原。
病毒的基因组大概有3200个碱基对。长链长度固定，但是有一个缺口，DNA聚合酶就待在那里；短链长短不一。当病毒开始复制的时候，DNA聚合酶就会把短链补全，变成完整的双链结构，然后开始转录。这个长链上有四个开放读框，分别叫S区、C区、P区和X区。S区负责编码三种外壳蛋白，也就是前S1、前S2和S蛋白；C区编码核心抗原，前C区还负责编码一个信号肽，帮助病毒颗粒组装和分泌，同时也和e抗原的分泌有关；P区编码DNA聚合酶；X区编码X蛋白，这个蛋白的功能到现在还没有完全搞清楚。
乙肝病毒感染者血液里不只是有完整的病毒颗粒，还有三种形态的颗粒可以被观察到。第一种是直径22纳米的小球，第二种是管状，长约100到700纳米，宽22纳米，第三种才是直径42纳米的大球——也就是真正的病毒颗粒。小球和管状颗粒其实都是病毒外壳“过剩”的产物，它们只含有表面抗原，没有病毒核心。大球颗粒有实心和空心两种，空心颗粒里面缺少核酸，不具备感染能力。
这个病毒的抵抗力相当强。紫外线照一照，或者加热到60℃持续4个小时，甚至用一般浓度的化学消毒剂（比如苯酚、硫柳汞）都杀不死它。在干燥或者冰冻的环境里，它能活几个月到好几年。想要彻底灭活它，需要更狠的手段：加热60℃持续10小时，或者煮沸20分钟，高压蒸汽122℃10分钟，或者用0.5%的过氧乙酸浸泡7.5分钟以上。所以平时消毒一定要做到位，不是随便擦擦就行的。
在实验室里，黑猩猩和恒河猴是对乙肝病毒比较敏感的动物，可惜的是，病毒在体外培养一直没能成功，这给研究带来了不少麻烦。
接下来咱们聊聊最重要的部分——抗原和抗体。乙肝病毒的外壳有表面抗原，核心有核心抗原和e抗原，人体感染后免疫系统会认出这些“外来者”，产生相应的抗体。
先说表面抗原（HBsAg）。它出现在病毒颗粒的外壳上，也出现在前面提到的小球颗粒和管状颗粒上。感染后大概2到12周，在肝功能指标（转氨酶）升高之前，血液里就能测到HBsAg了。它一般持续4到12周，等身体恢复就消失了。但如果感染持续存在，比如转成慢性乙肝，HBsAg就会长期待在血液里。这个表面抗原本身没有感染性，但能刺激人体产生表面抗体（抗-HBs）。抗-HBs通常是在HBsAg消失之后几周或几个月才出现，滴度慢慢上升，可以持续好多年。抗-HBs对同型感染有保护作用，也就是说，如果体内有足够多的抗-HBs，就不容易被乙肝病毒再感染。近期感染的人产生的抗-HBs属于IgM型，而长期存在血液里的则是IgG型。
表面抗原还有不同的亚型。它有好几个抗原决定簇，其中“a”是大家都有的，而“d”“y”“r”“w”这些是主要的亚型决定簇。组合起来有8种亚型和2种混合亚型，最常见的是adr、adw、ayr和ayw这四种。不同地区的亚型分布不一样：adr主要在亚洲和太平洋地区，adw在北欧、美洲和澳洲，ayw在非洲、中东和印度，ayr很少见。咱们国家最主要的是adr亚型，不过广西东北部主要是adw，西藏、新疆和内蒙古则是ayw为主。测亚型有什么用呢？对流行病学调查和预防研究有帮助，比如追踪感染源。
除了表面抗原，还有前S1和前S2抗原。它们和表面抗原的免疫原性不一样。完整的病毒颗粒含有S蛋白和前S2蛋白，而缺陷的病毒颗粒没有前S2。血清里出现前S1或前S2抗原，说明病毒正在活跃复制。前S2蛋白的免疫原性比S蛋白更强，用它诱导产生的抗-HBs滴度更高。而且前S2蛋白还有一个特殊功能——它能结合聚合人血清白蛋白，这样一来，免疫系统就不容易识别出病毒，病毒还能通过这个受体黏附到肝细胞膜上，然后钻进肝细胞里。
再来看核心抗原（HBcAg）。它主要存在于被感染的肝细胞核里，病毒复制后释放到细胞浆里，再被外壳包裹起来，组装成完整的病毒颗粒后释放到血液中。所以，血液里一般检测不到游离的核心抗原，只有在Dane颗粒经过去垢剂处理后，才能暴露出核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。
核心抗体（抗-HBc）出现得比较早，在HBsAg出现后2到5周，临床症状还没出来的时候，就能在血里测到。早期主要是抗-HBc IgM，滴度上升很快，保持在高水平，等HBsAg消失后，IgM滴度就迅速降下来。抗-HBc IgM一般持续6到8个月，是近期感染的标志。不过，在慢性活动性肝炎患者体内也能测到，只是形式不同——主要是7-8S的单体IgM。抗-HBc IgG出现得晚，但可以长期存在。抗-HBc本身没有保护作用。如果IgM阳性，说明体内有病毒复制，而且肝细胞正在受损；如果IgG滴度高，同时伴有抗-HBs阳性，那就说明正在恢复；如果IgG低滴度，IgM阴性，抗-HBs阳性，那就是既往感染的标志。
DNA聚合酶也值得一说。它藏在Dane颗粒的核心里，是一种依赖DNA的DNA聚合酶，主要功能是修补和延伸双链DNA的短链。如果患者血清里DNA聚合酶活性升高，往往意味着病毒正在大量复制。在急性乙肝的潜伏期内，转氨酶还没升高之前，DNA聚合酶活性就已经升高了，所以这个检测有早期诊断的价值。如果急性肝炎发病一个月后，DNA聚合酶活性还持续升高，那就要小心了，可能转为慢性。
最后说说e抗原（HBeAg）和e抗体（抗-HBe）。e抗原隐藏在病毒核心中，是一种可溶性蛋白，它的编码基因和核心抗原是重叠的，可以看作是核心抗原的亚成分。感染后，HBeAg和HBsAg同时或稍后出现在血液里，消失比HBsAg稍微早一点。HBeAg只出现在HBsAg阳性的患者血液里，而且通常伴有肝内病毒DNA复制，血液里Dane颗粒也多，DNA聚合酶活性也高。所以，HBeAg阳性是病毒活跃复制、传染性高的一个重要指标。急性肝炎患者如果HBeAg持续阳性超过10周，容易转为持续感染。
当HBeAg消失后，很快就能在血液里测到抗-HBe。抗-HBe出现，说明病毒复制减少了，传染性也降低了。但是，抗-HBe阳性的人，血清里仍然可能查到少量的Dane颗粒，而且肝细胞核里还能检测到整合进去的病毒DNA片段。抗-HBe在临床恢复后还能持续存在1到2年。
总的来说，乙肝病毒虽然个头小，但结构复杂，抗原多样，抵抗力又强，在人体里能玩出不少花样。了解这些病原学知识，有助于我们理解为什么乙肝这么难缠，以及为什么疫苗、抗病毒治疗和定期检测这么重要。希望这篇小科普能帮你把乙肝病毒看个明白。
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