多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的生殖功能障碍性疾病，主要表现为卵巢的雄激素过多及无排卵，其发生率占生育年龄妇女的5%～10%[1]。此外，PCOS患者也存在糖代谢异常，主要表现为胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症，其糖耐量低减的发生率也占生育年龄妇女的10%。

　　一、胰岛素作用及IR

　　胰岛素作用的细胞机理

　　胰岛素是人体最重要的代谢激素，也是唯一降糖激素。胰岛素的生物学作用主要是调节糖代谢和脂代谢，还通过调控基因表达和蛋白质合成等进一步影响相应器官的功能，这与其受体所分布的器官有关。胰岛素受体结构上含有的2个α及β亚单位，通过二硫链桥相连。α亚单位位于细胞外，β亚单位含有细胞外部分、跨膜部分及细胞内部分。其中，β亚单位细胞内部分包括近膜区、调控区及C末端区。α亚单位与胰岛素分子结合后，通过自身的变构作用，使β亚单位氨基酸残基自身磷酸化，并进一步磷酸化细胞内各种酶反应底物，如胰岛素受体底物等。胰岛素与受体结合，实现信号的跨膜传递。胰岛素受体自身磷酸化作用之一，是激活胰岛素受体底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通过一系列作用使输送葡萄糖的葡萄糖载体蛋白-4，由细胞内的贮存池移位并融合到细胞膜上，大大加速葡萄糖由细胞外到细胞内的跨膜运输过程，为完成该细胞的生物学功能提供能源，此为PI-3途径;胰岛素受体自身磷酸化作用之二，是使胰岛素受体底物-1及有丝分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影响基因调控及蛋白合成的各种酶， 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能，此为MAP途径。这两种信号传递途径，与受体内酪氨酸残基的自身磷酸化作用有关。[page]

　　二、PCOS患者的IR

　　IR的临床特点

　　IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%～40%[1]。PCOS患者IR的临床特点[2]：(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR。(2)不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点。(3)患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者;肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%～40%[3]。[page]

　　三、IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响

　　(一)高胰岛素血症引起雄激素过多

　　1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17α羟孕酮及17α羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程[9]，细胞色素P450C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关[10]。高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用，这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。

　　2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢的雄激素过多，这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。

　　3.生物利用度升高：高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机体对性激素的生物利用度升高。目前认为，外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志[11]。

　　4.肾上腺因素：约50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是：(1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下升高[10];(2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多，DHEA-S也下降;由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后，DHEA-S水平升高;反之，由男变女的换性手术患者接受雌激素治疗后，DHEA-S水平下降。这提示，卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢-肾上腺相互作用[12]。总之，PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞的结果。[page]

　　(二)高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系

　　卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的另一特征。正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。目前证据提示，卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关。Frank研究小组参照Lucker等有关哺乳动物排卵发生的模型，并根据人类卵泡发育的调控规律，模拟PCOS卵泡发育障碍数理模型，得出如下结论：(1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身，而主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关。(2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激素敏感阶段即已注定。(3)促性腺激素敏感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2)[13]。因卵泡期垂体促卵泡激素(FSH)分泌处于E2严格的负反馈调节之中，而LH则不如此[3]。过多的E2使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻。PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明：(1)单个颗粒细胞的E2合成量大于正常相应细胞，其中无排卵患者FSH诱导颗粒细胞E2合成量是正常细胞的6～10倍;(2)颗粒细胞经胰岛素培养后，其LH诱导其性激素合成的反应性大大增强;(3)体外培养卵泡经胰岛素处理后颗粒细胞获得LH反应性的时相明显提前，即相对于正常相应阶段卵泡，PCOS的卵泡已是“老龄卵泡”[14]。因此，PCOS卵泡募集过多与高胰岛素使窦前卵泡对FSH敏感性升高有关;颗粒细胞合成过多E2及FSH经负反馈调节下降，使正常卵泡选择及优势化发生障碍;卵泡过早获得LH敏感性加之高LH水平启动卵泡内颗粒细胞增殖停止、性激素合成量增加，卵泡生长即停滞及发生无排卵[11，13]。此外， 如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的形成[15]：(1)青春期妇女IR及高胰岛素血症形成后，卵巢呈多囊性改变是一种常见超声征象;(2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及多囊性卵巢动物模型;(3)卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有高胰岛素血症，并与卵巢体积增大呈正相关。卵巢多囊性改变不过是高胰岛素引起PCOS卵巢内卵泡发育障碍的一种形态学表现。总之，PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。从功能角度，高胰岛素血症对PCOS的生殖功能障碍起促性腺激素样作用[3]。