心肌肥厚糜酶“作祟”
心脏是我们身体里最勤恳的器官，从早到晚不停地跳，很少有人会去想它也会有“累”的时候。但有一种情况，心脏不但不觉得累，反而会“拼命长肌肉”——这就是心肌肥厚。听起来好像是在变强壮，实际上却是一种危险的病理性改变。很多心血管病，比如高血压、瓣膜病，发展到一定阶段都会出现心肌肥厚。如果不加控制，它很可能一步步走向心力衰竭。好好的心脏，为什么要走这条路？这背后到底是谁在“使坏”？北京阜外心血管病医院陈兰英教授团队花了整整10年时间，把目光锁定在一个叫“糜酶”的家伙身上，终于揭开了它参与心肌肥厚的秘密。
先说说心肌肥厚是怎么回事。简单打个比方，我们的心脏就像一台水泵，正常情况下泵血毫不费力。但如果血管阻力变大，或者心脏瓣膜出了问题，水泵的出口就变窄了，想泵出同样多的血，就得使出更大劲。心脏长期在这种高负荷下工作，心肌细胞会慢慢变粗、变大，细胞之间的间质成分也会发生改变，这种结构上的改造，医学上叫作“心脏重塑”。心脏重塑的初衷可能是一种代偿，暂时撑住局面，但时间一长，这种改变会走向反面，让心脏的舒张和收缩功能越来越差，最终发展成心衰。所以，心肌肥厚不是心脏变强了，而是它在苦苦支撑，甚至是在“负重前行”。
那糜酶是怎么掺和进来的呢？这要从一个老熟人说起——肾素血管紧张素系统，英文简称RAS。这个系统在人体里管着血压和水盐平衡，跟心血管病的关系非常密切。很多降压药就是冲着这个系统去的，比如ACEI类药，它们通过阻断血管紧张素转换酶（ACE）来减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而达到降压和保护心脏的目的。问题在于，有些患者用了ACEI类药物后，效果并没有想象中那么好。这就让科学家们怀疑，生成血管紧张素Ⅱ的途径是不是不止ACE这一条？陈兰英教授团队的研究，正是沿着这个疑问一点点挖下去的。
他们先在细胞层面做了一系列细密的观察，结果发现RAS不仅存在于心肌细胞里，在非心肌细胞里也有。肾素基因的表达会受到血管紧张素Ⅱ的负反馈调节——也就是说，血管紧张素Ⅱ多了，肾素的产生就会减少。还发现血管紧张素Ⅱ刺激心肌细胞肥大，跟细胞内的钙离子浓度升高有关系。这些发现虽然重要，但还停留在细胞层面，回答不了整体动物身上发生的复杂情况。
为了真正搞清楚人的糜酶在心脏里干了什么，陈兰英团队下了大功夫，成功建立了人糜酶基因和人肾素基因的小鼠模型。这不是简单把基因转进去就完事，而是要确保这些基因能在心脏里老老实实地工作，还得能观察它们带来的一系列变化。有了这些工具，研究就开始往深处走了。他们用一种天生会发生心肌肥厚的仓鼠来做实验，注意是在心脏负荷刚刚增加、离心肌肥厚还远着的时候，就测了心脏里的血管紧张素Ⅱ水平，结果发现已经明显升高了。这个时间点非常关键，等于说血管紧张素Ⅱ的增加不是心肌肥厚的结果，而是它的一个早期信号。更重要的发现是，在这个阶段，ACE那条路管的并不多，真正干活的是糜酶。这就在国际上首次从体内证实，人的糜酶在心脏重塑中起着重要作用，而且走的不是ACE那条老路，而是另一条独立的途径。
糜酶到底是怎么“作祟”的？陈兰英团队利用糜酶转基因小鼠做了进一步的体内研究，发现糜酶的本事可不小。一方面，它能直接生成血管紧张素Ⅱ，绕过ACE这个关卡，继续推动心肌细胞肥大；另一方面，它还会降低胶原基因的表达，同时通过活化金属蛋白酶来影响胶原的代谢。胶原是什么？它是心脏间质组织里的重要成分，好比是支撑心肌细胞的“钢筋骨架”。胶原的合成和分解一旦失衡，心脏的结构就会变得松散或者僵硬，整个心脏的舒缩功能都会受影响。所以糜酶不光是刺激心肌细胞变大，还在悄悄改造心脏的“骨架”和“地面”，从多个层面参与心脏和血管的间质重塑。这就解释了为什么光堵住ACE还不够，糜酶这条旁路照样能让心脏走上肥厚甚至心衰的路。
这项研究的意义，不光是弄明白了机制，更关键的是给临床治疗提供了一个新的方向。以前我们对付心衰，主要盯着ACE这条通路，现在知道了糜酶也是个重要角色，那未来能不能开发出专门抑制糜酶的药物？如果能把这两条通路都管住，对心衰的防治可能会比现在更有效。当然，从基础研究到临床用药还有很长一段路，但至少我们心里有数了：心脏里的这场乱局，不是只有ACE一个“捣乱分子”，糜酶才是那个躲在幕后、干了很多脏活的“帮凶”。
陈兰英教授团队这10年的工作，从分子到细胞，再到转基因动物模型，一环扣一环，把RAS系统里这个被长期忽略的新成员揪了出来，研究论文发表了20多篇，也得到了同行们的认可。科学探索就是这样，有时候不是一下子发现什么惊天动地的东西，而是把一个看似熟悉的系统重新看了一遍，然后发现以前没注意到的那条岔路，竟然通往一个全新的世界。
回到心肌肥厚这件事上，我们应该明白，它不是一个单纯的“心变厚了”的问题，而是整个心脏结构和功能都在被悄悄改写的复杂过程。糜酶在其中扮演的角色，提醒我们对心血管病的理解要更细致、更深入。也许未来的某一天，医生在给心衰患者开药时，除了使用常规的ACEI或ARB类药物，还会多一种专门针对糜酶的选择。到那时候，那些在心肌肥厚早期的心脏，也许就不再需要拖着沉重的“肌肉”硬撑下去了。
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