肝豆状核变性发病年龄和临床症状变异较大，患儿肝脏内铜的贮积虽然在婴儿期即已开始，但临床症状很少在6岁以前出现，绝大部份病例在6～50岁之间发病。患者在儿童期常以肝病变症状首发，而20岁以后发病者则神经系统症状明显，同时伴有肝受损症状。 肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，发病率约为1/5万～1/10万;以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环(即K-F环)为临床特征。 【发病机制】 铜是人体所必需的微量元素之一。许多重要的酶都有铜离子参与合成，如细胞色素氧化酶，过氧化物歧化酶，酪氨酸酶，多巴胺β-羟化酶，赖氨酰氧化酶和铜兰蛋白等。但是，机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是由于：它与蛋白质、核酸过多结合;或是使各种膜的脂质氧化;或者是产生了过多的氧自由基。因此铜缺乏或过量贮积都会造成严重疾病。 人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。饮食中的铜约有40%～60%在上段小肠被吸收，铜离子必须先与氨基酸或寡肽形成低分子量的复合物后始通过肠粘膜，然后，经门静脉进入肝脏供肝细胞合成铜兰蛋白之用。用同位素研究结果表明：摄人血循环的铜在数小时内即有60%～90%被肝脏吸收;摄人8小时后，由肝脏细胞合成的铜兰蛋白逐渐重新返回血循环。每日约有O。5～lmg铜被合成铜兰蛋白。 铜兰蛋白是由1046个氨基酸所组成的一种糖蛋白，其编码基因位于3q23～q25，分子量约为132Kd，每一分子中含有6～7个铜原子，它是一种氧化酶，可使二价铁氧化为三价铁、促进转铁蛋白合成，并可催化肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等生物胺的氧化反应。在正常人血浆中，90%～95%的铜结合在铜兰蛋白之中，仅少量与白蛋白或氨基酸结合，后者是铜在血液和各组织间转运的主要形式。 肝脏是进行铜代谢的主要器官。人体内总铜量(约100mg)的8%贮存于肝内，其浓度居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。正常成人肝铜中约80%与金属硫因相结合而贮于细胞浆内，其余则与各种肝脏酶结合存在。肝细胞依靠其溶酶体将铜与蛋白质结合(如铜蓝蛋白等)并分泌入胆汁。人体每日经由胆汁排出铜1。2～1。7mg、尿中排出量仅0。07mg左右。 Wilson病是由于编码基因铜-结合性P型ATP酶的基因突变所造成的，该基因位于13q14。3，已证实其突变类型超过80余种。铜-结合性P-型ATP酶是由ATP提供能量的铜转运泵，它的缺陷使肝细胞合成铜蓝蛋白受阻，铜自胆汁中排出锐减，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量铜贮积在肝细胞中，最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中非铜兰蛋白铜含量增高，致使由尿中排出增加和在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积，临床出现各系统被累及的相应症状。 【病理】 肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门脉区周围为显著。在电镜下可见：线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内、外层膜分离和嵴间距增宽等改变，同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体;溶酶体内含有脂质颗粒;过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随着病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬化改变。有些患者的肝脏损害改变与慢性活动性肝炎不易区别。 【临床表现】 发病年龄和临床症状变异较大，患儿肝脏内铜的贮积虽然在婴儿期即已开始，但临床症状很少在6岁以前出现，绝大部份病例在6～50岁之间发病。患者在儿童期常以肝病变症状首发，而20岁以后发病者则神经系统症状明显，同时伴有肝受损症状。 整个病程大致可以分为3个阶段。首先是从出生后开始的无症状期，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现：至6～8岁以后，随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状，发病隐袭，初时因症状轻微，易被忽视，或可反复出现疲乏，食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。其中有部份病例可能并发病毒性肝炎，多数与慢性活动性肝炎不易鉴别，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。约15%本病患儿在出现肝病症状前可发生溶血性贫血，这种溶血过程常常是一过性的。由于息儿此时常无K-F环出现，因此，凡对非球形红细胞性溶血性贫血、且Coombs试验阴性的患儿都应注意除外本病的可能性。在本阶段内患儿尿铜明显增高，血清铜兰蛋白含量低下，一般尚无K-F环。继而，铜开始在脑、眼、肾和骨骼等肝外组织中沉积日趋严重，尿铜更高，血清铜兰蛋白明显低下。患儿到12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：神经系统的早期症状主要是构语困难(讷吃)、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、肌张力改变等。发展到晚期时精神症状更为明显，常见行为异常和智能障碍;肾病症状包括肾结石、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现;角膜色素环常伴随神经系统症状出现，开始时铜在角膜周缘的上、下方沉积为主，逐渐形成环状，呈棕黄色，初期需用裂隙灯检查;约20%患儿发生背部或关节疼痛症状，X线检查常见骨质疏松，关节间隙变窄或骨赘生等病变。 少数本病患者尚可并发甲状旁腺功能减低，葡萄糖不耐症，胰酶分泌不足，体液或细胞免疫功能低下等情况。 【实验室检查】 对具有典型症状和K-F环、血清铜兰蛋白低下的患儿即可作出本病诊断。早期无症状患儿的诊断可根据条件选用各项生化检测。 1、血清铜兰蛋白测定 正常人为200～400mg/L(或O。25～0。49 O。D)，患儿通常低于200mg/L(<0。25 O。D)。 2、24小时尿铜排出量测定 正常人低于40μg/24小时，患儿明显增高，常达100～1000μg/24小时。由于其他原因所致肝病，包括慢性活动性肝炎、胆汁潴留、肝硬化等，亦常有尿铜排出量增高情况，在判断时应予鉴别。尿铜排出量的测定对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助。 3、肝细胞含铜量测定 正常人约为20μg/g(干重)，患儿可高达200～3000μg/g。采集肝标本时必须注意勿被铜污染，送检标本量应>5mg，以保证检测数据可靠。由于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留，胆汁性肝硬化等疾患亦可导致肝铜含量增高，故在判断时应予以区别。 4、同位素铜结合试验 根据正常人在经静脉给铜后，肝细胞能迅速将其合成铜兰蛋白并分泌人血循环的特点，可一次给予患者64Cu或67Cu(半衰期分别为12和61小时)0。3～0。5μCi静脉注射;在注射后5～lO分钟，l、2、4、24和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为4小时的一半。 5、基因诊断 本病的基因座位(WND)已被定位在13q14。3，与红细胞酯酶D(ESD)基因和视网膜母细胞瘤(RB)基因紧密连锁。国内外都已开始应用RFLP法进行DNA分析对本病进行早期诊断。 【诊断】 本病是可治性的，治疗开始愈早，预后愈好，但事实上由于本病的早期症状常较隐袭，容易延误诊断。因此，对有本病家庭史、原因不明的肝病、溶血性贫血、肾脏病变或精神神经症状的患儿，都要考虑本病的可能性，采取必要的实验室检查。 【治疗】 治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。 (责任编辑：admin) |