小儿远端肾小管酸中毒疾病病因

一、发病原因

　　原发性dRTA为常染色体显性或隐性遗传，继发性dRTA者常是由于其他疾病影响到肾小管功能所致，可见于高丙种球蛋白血症、原发性甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、移植肾排斥反应、髓质海绵肾、梗阻性肾病、特发性高钙尿症肾钙化、Wilson病、失盐性先天性肾上腺皮质增生症、药物及毒素导致肾损害(如锂、两性霉素B、甲苯、地高辛等)。

　　常染色体显性遗传，是指缺陷基因呈显性表达，50%的子女都有发病可能性的遗传性疾病。基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病.常染色体显性遗传病其中有垂直传递.通常有以下几条规律：受累者的父母中有一方受累；受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等；父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；男女受累的机会相等；受累者子女中出现病症的发生率为50%。

　　一个人必须有异常等位基因的两个拷贝才会出现常染色体隐性遗传病。某些人群中可有高比率的杂合子或携带者。常染色体隐性遗传(AR)通常有以下规律：假如父母正常，孩子受累，那么父母都是杂合子，并且他们的孩子中平均有1/4的人会受累，1/2是杂合子，1/4正常；受累者和基因型正常的人结婚生出的孩子都将是表型正常的杂合子；受累者和杂合子结婚生出的孩子平均1/2将受累，1/2是杂合子；两个受累者结婚生出的孩子都将受累；男女受累的机会均等；杂合子表型正常，但属携带者.假如遗传病是由于某一特定蛋白质缺失所致(例如酶)，那么携带者一般来说这种蛋白质的量会减少.假如已经知道突变的部位，分子遗传学分析可以鉴定表型正常的杂合子个体。近亲婚配在常染色体隐性遗传病中有重要作用。

　　二、发病机制

　　1、发病机制：

dRTA的主要缺陷在于远端小管泌H 功能的不足。肾皮质集合管上皮细胞中存在一种间介细胞(intercalatedcell)，其腔膜上有H -ATP酶(质子泵)，能分泌H ，H 与管腔内的NH3和NaHP04结合后以NH 4和H2PO-4形式排出体外。而髓质集合管主细胞(principalcell)具有吸收钠、排出钾的作用。这两种细胞的功能障碍可导致泌H 不足，目前认为有以下几种机制：

　　(1)分泌型(secretorydefect)：H -ATP酶功能障碍，小管上皮不能分泌H 。

　　(2)反漏型(gradientdefect)：细胞膜缺陷使H 通透性增高，H 反流入小管上皮细胞。

　　(3)速率依赖型(rate-dependentdefect)：质子泵泌H 速率下降。

　　(4)电压依赖型(voltage-dependentdefect)：使管腔内负电位差减低。原发性dRTA的基因突变有两种。常染色体显性遗传主要涉及细胞Cl-HCO3-阴离子交换转运蛋白(AE1)基因的突变。常染色质隐性遗传则涉及质子泵B亚基的缺陷(ATP6B1)。

　　2、病理生理：

　　(1)酸中毒：正常情况下，在远端肾小管和集合管是通过H -Na 交换分泌H ，以调节酸碱平衡。本病时远端肾小管排H 障碍，H 在体内积聚，尿NH 4和可滴定酸(TA)排出减少，引起代谢性尿酸化障碍和酸中毒。

　　(2)低钾血症：由于远端肾小管H -Na 交换减少，导致K -Na 交换占优势，使大量K 丢失，造成低钾血症。长期低钾使远端肾小管浓缩功能受损，出现多饮、多尿。

　　(3)高氯血症：同时Na 回吸收减少，引起低钠血症和继发性醛固酮增多，以增加Na 和Cl-的吸收。Cl-的潴留造成高氯血症。

　　(4)肾结石和肾钙化：持续酸中毒导致机体动用骨缓冲系统，骨中的钙、磷游离入血，尿钙排出增加，血钙降低，因而刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，促进骨质溶解破坏，减少骨质生成，使尿钙进一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。碱性尿有助于浓度增高的尿钙、尿磷形成肾结石和肾实质钙盐沉着，继而引起肾间质损害，最终导致肾功能不全，枸橼酸盐是尿钙溶解的重要因素，酸中毒时，枸橼酸盐排出减少，重吸收增加，促进肾钙化。