大肠癌的自杀基因治疗

大肠癌在我国是特别常见的恶性肿瘤，很多人一查出这个病就紧张，因为传统的治疗手段，比如手术、化疗、放疗，说句实在话，到了中晚期效果都不太让人满意。这几年，科学家们一直在琢磨新的路子，基因治疗就是其中一个热门方向。这里面有个挺有意思的思路，叫“自杀基因治疗”，听起来吓人，其实原理有点像给肿瘤细胞装一个“自毁开关”。

这个思路到底是怎么回事呢？咱们可以打个比方。正常细胞干活，离不开一些酶。有些酶是非哺乳动物身上才有的，它们有个本事，能把一种没有毒性的药，变成有毒性的药。科学家就把制造这种酶的基因给弄出来，这个基因就叫“自杀基因”。然后想办法把这个基因送到肿瘤细胞里去。肿瘤细胞一旦把这个基因“吃进去”，就等于身上揣了个定时炸弹。等大夫给病人用一种特别的前体药物时，这种药本身不伤人，可一旦碰上肿瘤细胞里那个自杀基因表达出的酶，就会被转化成能杀死细胞的毒药。这样一来，毒药只在肿瘤细胞里产生，专门破坏肿瘤细胞的DNA，让它们没法复制，最后凋亡。而周围正常细胞因为没有这个基因，自然不会受影响。目前研究得比较多的，一个是叫HSV-tk的基因，配合一种叫GCV的药物；另一个是叫CD的基因，配合的药物叫5-FC。这两对组合在大肠癌的实验里都显示了不错的效果。

当然，光有自杀基因还不行，关键是怎么把它精准地送到肿瘤细胞里去。你想，如果这个基因乱跑，跑到肝细胞、肾细胞里去了，那不就把好细胞也害了吗？所以科学家想了不少办法。一个办法是给病毒载体装上“定位系统”。他们利用癌胚抗原（CEA）这个启动子——CEA在大肠癌细胞里特别活跃，而在正常细胞里基本不干活——让自杀基因只有在CEA启动子活跃的细胞里才表达。这样一来，基因到了正常细胞里也“沉默”，不会惹事。有研究者做过实验，把带有CEA启动子控制的HSV-tk或CD基因转到结肠癌细胞里，再用相应的前体药物去处理，发现这些癌细胞的敏感性比普通癌细胞高了上千倍。而用同样的方法处理宫颈癌细胞，因为宫颈癌细胞不表达CEA，就没什么反应。这就是所谓“靶向转导”的厉害之处。

还有一个现实问题，就是怎么把基因送到病人体内。总不能像打针一样随便扎一下就行吧？目前常用的一种方式是“体内原位转导”，说白了就是把带着自杀基因的病毒液或者包装细胞直接注射到肿瘤局部。有人拿结肠癌的动物模型做实验，把表达CD基因的腺病毒直接打进肿瘤里，再用前体药处理，结果肿瘤块明显缩小，和没治疗的对照组比，体积缩小了一大截。这个结果说明，局部注射是可行的，而且操作起来也不算太复杂，将来在临床上应用，相对更容易落地。

更神奇的是，自杀基因治疗还有个“旁观者效应”。什么意思呢？就是说，被转导了自杀基因的肿瘤细胞，在药物作用下死掉的时候，还能“拉上垫背的”，把它旁边那些没被转导的肿瘤细胞也一起弄死。最早是1993年有科学家在结肠癌细胞里发现，只转导了一部分细胞，但加了药物之后，周围一大片没转导的细胞也死了。这背后的道理主要是两个。一个是细胞之间有很多缝隙连接，像小通道一样，毒性代谢产物可以从一个细胞跑到另一个细胞里去，把邻居也毒死。另一个是免疫系统在里面出了力。肿瘤细胞死了之后，会释放一些东西，引发局部的免疫反应，有CD4+和CD8+的T细胞跑过来，帮忙清除剩下的肿瘤。有实验发现，在免疫力正常的小鼠身上，自杀基因治疗的效果很好，肿瘤明显消退；但换成免疫力缺陷的小鼠，这旁观者效应就没影了。可见免疫反应不是可有可无的，它是这个疗法能见效的重要帮手。

不过，自杀基因疗法虽然优点不少，比如可以精准杀伤肿瘤、能诱发免疫反应，但也存在短板。最明显的问题是两个：一是自杀基因激发起来的免疫反应强度还不够，有时候不够彻底；二是体内转导的效率还比较低，不能指望把每一个癌细胞都装上自杀基因。这怎么办呢？科学家就想到，干脆联合其他办法一起上，形成“组合拳”。

一个思路是把自杀基因和细胞因子基因结合起来。细胞因子是咱们免疫系统用来传递信号、调动部队的小分子蛋白。如果把白细胞介素-2（IL-2）或者粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）这类细胞因子的基因，也一起转到肿瘤区域，就能大大增强免疫系统对肿瘤的攻击力。有研究在结肠癌肝转移的小鼠模型上做了对比：单用IL-2基因治疗，肿瘤面积很大；单用HSV-tk自杀基因治疗，肿瘤面积小一些；而把两者联合起来，肿瘤面积变得特别小，效果明显好于任何单一方法。后来他们还试着把HSV-tk、IL-2和GM-CSF三个基因一起用，发现效果更好，不仅肿瘤缩小快，小鼠的生存时间也延长了。这背后的机制大体是，自杀基因让肿瘤细胞原地死亡后，会留下一些碎片，而GM-CSF能够激活抗原提呈细胞，把这些碎片加工成“通缉令”，交给T细胞，让T细胞牢牢记住肿瘤的样子，形成长效的免疫力。这样一来，不光眼前的肿瘤被消灭了，以后想复发的肿瘤也会被免疫系统盯死。

还有一个思路是自杀基因和放疗联用。有人发现，自杀基因治疗能让肿瘤细胞对放射线变得更敏感。做过这样的动物实验：把结肠癌细胞接种到裸鼠身上，分成几组——一组单放疗，一组单用自杀基因（CD基因），一组两者联合，还有一组用5-FU化疗加放疗。结果哪儿呢？自杀基因加放疗的那组，肿瘤消退得最快，而且肿瘤细胞对放疗的敏感度明显增加，病灶里大量细胞死亡。说明这两者搭配起来，可以起到一加一大于二的效果。这个发现挺让人振作的，因为放疗本来就是大肠癌尤其是直肠癌常用的治疗手段，如果自杀基因能让放疗效果更好，那通往临床的路就又多了一条。

当然，也要客观地说，这些成果目前大多还在动物实验阶段，从实验室走到病房，中间还有很长的路要走。比如病毒载体的安全性、基因转导的效率、如何控制免疫反应的强度、会不会产生耐药，这些问题都还没完全解决。但话说回来，医学的进步不就是这样一步一步迈过来的吗？当初放疗和化疗刚出来的时候，也经历过无数怀疑和波折。自杀基因治疗这个方向，至少在思路上是走得通的，很多实验数据也实实在在证明了它对大肠癌细胞有杀伤力。尤其是“自杀”这个概念，精准、可控，还自带免疫激活的副产物，未来很有希望在联合治疗中扮演一个重要角色。也许再过些年，大肠癌病人不用再只承受手术、放化疗带来的那些痛苦，还能多一种更温柔、更聪明的选择。到那个时候，咱们回头再看今天这些实验室里的点点滴滴，就会觉得一切努力都是值得的。

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