一、发病原因

　　对于Graves病，虽然经过近几十年的不断探讨，包括临床及实验研究，但对其发生仍未能得到肯定的解释，但已有一些较清晰的解释。

　　1.遗传因素

遗传因素是多数人承认的病因，说明Graves病与遗传基因有密切的关系的例子，是在一个家族中常可见到先后发病的病例，且多为女性，大约有15%的病人有明显的遗传因素，Graves病人的亲属约有一半血中存在甲状腺自身抗体，甲亢的发生与人白细胞抗原(HLAⅡ类抗原)显著相关，其检出率因人种的不同而不同，我国人与HLA-H46明显相关，除了HLA基因外，还有非HLA基因。

　　2.精神创伤

各种原因导致的精神过度兴奋，或过度忧郁，均可导致甲状腺激素的过度分泌，机制可能是高度应激时，肾上腺皮质激素的分泌急剧升高，从而改变抑制性T淋巴细胞(Ts)或辅助性T淋巴细胞(Th)的功能，增强了免疫反应。

　　3.免疫系统异常

T淋巴细胞对甲状腺内的抗原发生致敏反应，刺激B淋巴细胞，合成针对这些抗原的抗体，T细胞在甲亢中起重要作用，正常人周围血淋巴细胞中T细胞平均占63.6%，而未治疗过的Graves病人的T细胞为93.1%，Graves病者的T细胞较正常人显著增高，用抗甲状腺药物治疗使甲亢缓解后，T细胞的比例可恢复正常，未缓解者则仍与未治疗者相似，血中促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是人类特有的抗体，仅在自身免疫性甲状腺疾病的病人中查出，被认为是引起Graves病的主要的和直接的原因。

　　二、发病机制

　　  1.发病机制

Volpe提出Graves病的发病机制为：Graves病者具有HLA相关的遗传因素所引起的Ts功能特异缺陷，环境因素，感染，药物，创伤或其他应激反应等，也可诱发Ts的功能减低，数目减少，加重器官特异性T细胞的缺乏，从而减少了针对甲状腺的Th的抑制，特异的Th在有单核细胞及特异抗原存在的情况下，产生IFN-γ，刺激特异性B淋巴细胞活化而产生甲状腺刺激性抗体(TSAb)，TSAb与TSH相似，刺激TSH受体，使甲状腺激素的产生增加，增强甲状腺抗原的表达，干扰素-γ(IFN-γ)在甲状腺细胞表面引起HLA-DR抗原的表达，此种效应可被TSAb及TSH增强，甲状腺细胞变为表面抗原细胞是由于这种特异Th的刺激及不断作用，目前较为公认的发病机制如。

　　近年的研究证明，Graves病的发生发展是TRAb等刺激性抗体对甲状腺刺激的结果，TRAb可直接作用于甲状腺细胞上的TSH受体，激化cAMP途径，使甲状腺细胞增生，激活甲状腺细胞代谢，合成甲状腺激素增加，这种自身抗体在Graves病者血清中的阳性率达83%～100%，在未治疗的Graves病者中，TRAb的阳性率可高达88.2%，这些抗体只在自身免疫性甲状腺疾病(AITD)病人血中检出，非AITD病人，如单纯甲状腺肿，甲状腺瘤等，血中不能检测到TRAb，或仅能检测到很低浓度的TRAb。

　　2.病理学

　　(1)大体形态：

肉眼见甲状腺通常是左右对称的弥漫性肿大，重量从50～200g不等，甲状腺的表面轻度凹凸不平，血管明显易见，甲状腺呈略带光泽的红色，切面分叶状表现明显，缺乏胶质的光泽，呈暗红色肉样，另外由于淋巴滤泡的形成切面有时呈斑点状。

　　(2)组织形态：

滤泡上皮的过度增生是Graves病的基本图像，有大小不等的滤泡组成的小叶结构，但形状仍然保持，未经治疗的病例中含小型滤泡，内腔缩小且胶质减少，有胶质的滤泡中可在滤泡上皮的近旁见到被称为scalloping的空泡，这种scalloping实际上是人工现象，另外，过度增生上皮常常排列成乳头状或锯齿状结构，细胞为高柱状，胞浆淡染，有时可见散在的多倍体化大型细胞核，间质多呈轻度纤维化并伴有淋巴细胞浸润和树突状细胞增加，也可见到淋巴滤泡的形成，淋巴滤泡主要是B细胞，其周围是T淋巴细胞，淋巴细胞浸润较强的病例也可出现类似于桥本甲状腺炎的滤泡破坏和滤泡上皮嗜酸性变等改变，明显类似于桥本甲状腺炎病理变化的病例也可称为桥本氏中毒症，将来很有可能发展成甲状腺机能低下，此外，还可见到伴有砂粒体的病例，Graves病的组织学变化并非单一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形态变化呈多样性。

　　Graves病的组织学图像可以分为几种类型：

　　①不含胶质的滤泡弥漫性存在型;

　　②不含胶质的滤泡局限性存在型;

　　③多数滤泡含有胶质，滤泡上皮呈明显的乳头状突起;

　　④类似于正常甲状腺组织型，作为合并病变，2%～9%的Graves病可见到腺瘤，乳头状癌或滤泡癌等肿瘤性病变，乳头状癌中以微小癌居多。

　　Graves病的病理组织学改变会因治疗方法和治疗阶段的不同而出现多种多样的变化，使用丙基氧嘧啶或甲巯咪唑等抗甲状腺药物后，可以促进TSH分泌，可见到过度增生的滤泡和富含胶质的扩张状的滤泡，使用无机碘后，滤泡上皮体积变小，过度增生的变化减少，并且由于甲状腺球蛋白的分泌被抑制而引起胶质浓缩，使用大量放射性碘后可引起甲状腺破坏，作为破坏后的反应，滤泡上皮出现嗜酸性变，细胞核出现多倍体化，并出现间质纤维化，另外，β受体阻断药因与甲状腺素的生成和分泌无直接关系，所以对甲状腺的形态影响不大，甲状腺部分切除后再发的病例中结节性变化比增殖性变化多见。

　　细胞学检查，可发现铺路石样的细胞团，有时可见小滤泡结构，细胞核浆均大型化，核为卵圆形偏在性，细胞浆内可见边缘空泡，以小型滤泡为主体的病例往往含胶质较少，有的病例背景中可出现大量的淋巴细胞，没有治疗效果的病例其细胞边缘空泡多见，有治疗效果的病例细胞边缘空泡不明显。

　　(3)免疫组织化学：

免疫组织化学染色发现，由于甲状腺功能亢进，甲状腺球蛋白，T3，T4等甲状腺特异性蛋白质在滤泡内和上皮中多为强阳性染色，此外，滤泡上皮中HLA-DR和CD45阳性，间质中CD4阳性的T淋巴细胞增加。

　　电子显微镜检查可见细胞质内线粒体，内质网和高尔基体等细胞器增加，细胞滤泡面微绒毛发达，这些所见均显示滤泡上皮机能亢进，另外，还可见到基底膜内有电子密度高的免疫复合体样沉着物。

　　(4)甲状腺外的脏器变化：

Graves病眼症是由于肌肉和结缔组织内的水肿，炎细胞浸润或脂肪组织增加而使眼球后部组织的体积增加而引起的，眼眶内肌肉和结缔组织中玻璃酸和硫酸软骨素沉积增加，水肿是由于纤维母细胞产生的氨基葡聚糖的亲水性造成的，组织学上眼眶内的肌肉肿胀，横纹消失，淋巴细胞浸润，局部黏液水肿的皮肤可见到向真皮浸润的淋巴细胞，黏多糖沉积。

　　3.病理生理

甲状腺激素分泌过多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全阐明，以往认为过量的甲状腺激素作用于线粒体，对氧化磷酸化过程具有拆耦联的作用，以致氧化过程所产生的自由能，不能以ATP的形式贮存而消耗殆尽，故氧化率增加而能源供应不足，从而引起临床症状，近年发现，在甲亢患者中并无拆耦联的证据，相反，甲状腺激素可促进磷酸化，主要通过刺激细胞膜的Na -K -ATP酶(即Na - K泵)，后者在维持细胞内外Na -K 梯度的过程中，需要大量能量以促进Na 的主动转移，以致ATP水解增多，从而促进线粒体氧化磷酸化反应，结果氧耗和产热均增加，甲状腺激素的作用虽是多方面的，但主要在于促进蛋白质的合成，促进产热作用，以及与儿茶酚胺具有相互促进作用，从而影响各种代谢和脏器的功能，如甲状腺激素增加基础代谢率，加速多种营养物质的消耗，肌肉也易消耗，甲状腺激素和儿茶酚胺的协同作用加强后者在神经，心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激，此外，甲状腺激素对肝脏，心肌和肠道也有直接刺激作用，非浸润性突眼可能由交感神经兴奋性增高所致，浸润性突眼则原因不明，可能和自身免疫有关(甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白免疫复合物和球外肌肉结合后，引起肌肉病变)，球后组织淋巴细胞浸润，以及血中存在突眼抗体为这一说法的有力佐证。

毒性弥漫性甲状腺肿一般治疗

一、毒性弥漫性甲状腺肿西医治疗

　　本病病因不明，故尚无病因治疗目前主要控制高代谢症群，促进免疫监护的正常化。

　　一般治疗

　　减除精神紧张等对本病不利的因素。治疗初期，予以适当休息和各种支持疗法，补充足够热卡和营养物质如糖、蛋白质和各种维生素等，以纠正本病引起的消耗。

　　功能亢进治疗

　　控制甲亢症群的基本方法为：①抗甲状腺药物;②放射性同位素碘;③手术。三者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果：碘剂仅用于危象和手术治疗前准备：β-受体阻滞剂主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗要本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后。

　　(一)抗甲状腺药物治疗

本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲巯咪唑(methimazol，他巴唑tapazol)和甲亢平(carbimazole)。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂(lithiun)化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。

　  　1.抗甲状腺药物的适应证

适用于①症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者;②20岁以下青少年及儿童，老年患者;③妊娠妇女;④甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性131碘治疗者;⑤手术治疗前准备;⑥辅助放射性131碘治疗。

　　抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3.000/mm3，或对该药物有过敏反应的患者。

　　2.剂量及疗程

本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗(平均仅3～5个月)而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法(2年或以上)的效果优于短程。长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间大致可分三个阶段。

　　⑴初治阶段：

丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相应为300～400mg或30～40mg，病情较重者用量更大，3次分服，每8小时服药一次，用药2～3周后，临床表现如无改善应增大剂量，但一般不超过每日60mg。初治阶段约需1～3个月，平均每日可降低BMR约1%。服药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘刘、精神或感染等应激。

　　⑵减药阶段：

当症状显著减轻，体重增加，心率下降至每分钟80～90次，T3或T4接近正常时，可根据病情每2～3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率、体重、白细胞以及T4和必要时测TSH。递减剂量不宜过快，尽量保持甲状腺功能正常和稳定性，逐步过渡至维持阶段，一般约需2～3个月。

　　⑶维持阶段：

每日用量为5～10mg，在停药前可再减至2.5～5.0mg，为期约1～1.5年，在不稳定而不愿采用其他方案者，维持阶段可延至2～3年或更长。

　　在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。

　　3.药物反应

各种抗甲状腺药物的毒性反应种类和发生率基本相似。主要反应有：

　　⑴白细胞减少：

严重时出现粒细胞缺乏症，以甲基硫氧嘧啶最多，丙基硫氧嘧啶最小，常见于开始服药2～3个月内，但也可见于全程中的任何时间。故在初治疗阶段中应每1～2周随访白细胞总数和分类，减药和维持阶段中可每2～4周测一次。白细胞低于4000/mm3时应注意观察，回升后可密切观察下改用另一种抗甲状腺药物。也可暂不停药但短期加强的松10mg，一日3次。突发的粒细胞缺乏症主要是对药物的过敏反应，常有咽痛、发热、乏力、关节酸痛等表现，应予以紧急处理，故在服药期间，一旦出现上述症状，应立即随访白细胞总数和分类。此外，部分患者于服药前已有白细胞减少(低于4，000/mm3)，可在严密观察下试用抗甲状腺药物，有时白细胞反见上升。

　　⑵药疹：

多为轻型，极少出现严重的剥脱性皮炎。一般药疹可给予抗组织胺药物，或改用其他抗甲状腺药物。出现剥脱性皮炎趋势时，应立即停药并应用肾上腺皮质激素等。

　　⑶其他：

部分患者于服用抗甲状腺药物后，可出现血清谷丙转氨酶增高，一般可加用保肝药物，并在严密观察下继续用药，或改用另一种抗甲状腺药物，如出现黄疸，应倍回注意。此外尚可出现头痛、眩晕、关节痛和胃肠道症状。

　　(二)辅助药物治疗

抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状，尤其是交感神经兴奋性增高表现。故在抗甲状腺药物治疗的头1～2个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔(心得安)10～20mg，一日3次，可以改善心悸、心动过速、精神紧张、震颤、多汗等。普萘洛尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性131碘治疗前的快速准备，且对急慢性甲亢肌病也有一定效果，但对有支气管哮喘、房室传导阻滞、心力衰竭和分娩时禁用，对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用。

　　在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片，每日0.03～0.06g或甲状腺素50～100μg，以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系，避免甲状腺肿和突眼加重，也有报道认为甲状腺激素治疗，与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用，可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率。

　　碘化物对甲状腺激素合成有抑制作用(WolffChaikoff效应)，参见生理节。但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲状腺对碘化物的主动转移减弱而对磺的抑制作用出现脱逸现象，数周后临床上也就失效。由于碘化物尚能抑制甲状腺释放甲状腺激素，使甲状腺内激素的贮存量增多，如再使用抗甲状腺药物时，就会明显延长疗程，增加药量，降低缓解率至50%。因而抗甲状腺药物的应用须先于碘化物。长期使用碘剂尚可引起甲状腺功能减退或亢进，因此目前仅用于抢救甲亢危象或甲亢手术治疗前的准备，用于放射性131碘治疗后以减少副作用。

　　剂量确定后于空腹一次口服，这是目前国内大多数单位所采用的。也有人主张小量分次给药，认为可减轻治疗反应，观察个体敏感性，以便调整剂量。但此法疗程长，使病人的甲亢状态较长期不易控制，只有在病情严重或一次总剂量过大(超过740MBq〔20mCi〕时)考虑用此法。先给总剂量2/3，观察1.5～2个月，再决定是滞给予第二次治疗(余下1/3的量。)

　　(三)放射性131碘治疗

　  　1.原理

甲状腺具有高度选择性聚131碘能力，131碘衰变时放出β和γ射线(其中99%为β线，仅1%为γ线)。β射线在组织内的射程仅约2mm，故电离辐射仅限于甲状射局部而不影响邻近组织(如甲状旁腺)，131碘在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3～4天左右，因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏，从而减少甲状腺激素的产生，达到治疗目的，其效果如同外科手术切除。

　　2.适应证和禁忌证

关于131碘治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不一。我们倾向于放射性131碘治疗应该合理选择，要认真考虑其适应症和禁忌症，特别是远期效应问题。

　　⑴适应症：

①年龄在25岁以上;②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者，或长期治疗无效，或停药后复发者。

毒性弥漫性甲状腺肿预防

　　术前准备：一般先以抗甲状腺药物控制病毒，心率恢复至80～90次/分以下，T3，T4血浓度降至正常，然后再加服复方碘溶液，以免引起病情复发。开始时每日3次，每次3～5滴，以后于数日内增加至每次10滴，维持2周后，再行手术。此地甲状腺充血水肿明显减轻，质地也变韧，既方便手术，且减少出血。近年来使用普萘洛尔或普萘洛尔联合碘化物作术前准备，效果迅速，2～3天后心率即明显下降，一般于术前用一周，每次40mg，每6～8小时一次，术后尚需巩固一周。