一、发病原因

　　脑膜炎球菌为奈瑟菌属之一。革兰阴性，肾形，直径约0.6～0.8μm，多成对排列，其邻近，面扁平，有时四个相连。新鲜分离菌株有多糖荚膜。在电镜下，本菌有外膜，厚约8nm。外膜与胞质膜之间为黏肽层，或称周质间隙，厚约6nm。该菌仅存在于人体，可从带菌者鼻咽部及患者的血液、脑脊液、皮肤瘀点中检出。在脑脊液涂片时病菌在中性粒细胞内外均可见到。该菌专性需氧，对培养基要求较高，通常用血液琼脂或巧克力琼脂作分离，在5%～10%二氧化碳，浓度下生长较好。最适宜温度为35～37℃，超过41℃或低于30℃均不能生长。18～24h后菌落呈无色半透明、光滑湿润、有光泽的露滴状圆形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及时转种，可于数天内死亡。对寒冷及干燥亦极为敏感，在体外极易死亡，故采集标本后必须立即送检接种。对一般消毒剂极为敏感。糖发酵反应是鉴定奈瑟菌属种别的重要方法。脑膜炎球菌发酵葡萄糖、麦芽糖，但不发酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌属中的淋球菌、乳糖发酵奈瑟菌等相鉴别。本菌的荚膜多糖是分群的依据。目前将本菌分为A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13个菌群。此外，尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，称之为未定群，在带菌者分离的脑膜炎球菌中占20%～50%，一般无致病力。B群和C群尚可按菌体外膜的蛋白质抗原分型，引起临床发病者多数为2型和15型。不论B群或C群，其型抗原在化学和血清学方面是相同的。近年来有联合采用七种胞质酶的多位点凝胶电泳(multi locus electrophoresis，MLEE)和两种外膜蛋白质的聚丙烯凝胶电泳的方法分析A群脑膜炎球菌的克隆型。在此基础上发展的多位点测序分型(Multilocus sequence typing，MLST)方法具有分辨率高、重复性好、可在网站上比较全球不同实验室的数据(http：www.mlst.net)等优点，成为Nm分型的黄金标准。该方法特别适用于流行病学调查，研究不同流行株的遗传学衍变。Pierre用MLST研究发现1988～1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亚型，实际上是ST-5和ST-7两个序列型。

　　二、发病机制

　 　1.发病机制

病原菌自鼻咽部侵入人体，如人体健康或有免疫力，则可迅速将病原菌消灭，或成为带菌状态。一般估计1000～5000人次感染可产生一次临床感染。免疫力不强，主要是体内缺乏特异性杀菌抗体，是引起临床发病的主要因素。细菌的毒力亦是一个重要因素。脑膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有荚膜、菌毛和内毒素。荚膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮细胞表面，利于进一步侵入。病菌侵入机体繁殖后，因自溶或死亡而释放出内毒素。内毒素作用于小血管和毛细血管，引起坏死、出血，故出现皮肤瘀斑和微循环障碍。严重败血症时，因大量内毒素释放可造成：DIC及中毒性休克。A，B，C群的致病力就较其他各群为强。B和C群中的2型和15型亦较其他各型易于致病。研究表明，先天性或获得性IgM缺乏或减少，补体C5～C8的单个先天性缺乏均是引起临床发病，甚至是反复发作或暴发型的原因。由于其他疾病，如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎和后期肝病时补体减少，脑膜球菌发病亦有所增多。备解素的先天性缺乏亦可导致暴发型流脑。但这些因素仅在个别病例的发病中起作用。此外，特异性IgA的异常增多可以和大量病原菌抗原结合，由于IgA不能激活补体系统，故对IgM的补体介导溶解杀菌作用起了阻滞抗体的作用，亦可能是引起临床发病的一个因素。上呼吸道病毒性感染时亦易于发病。临床所见的脑膜炎实际上同时有败血症存在，故其他脏器亦偶可发生迁徙性化脓性病灶，如心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎等。此外，脑膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原发性肺炎，尤其是Y群。有报道88例Y群脑膜炎球菌中，68例表现为肺炎而无败血症和脑膜炎的表现，由经气管吸引的分泌物培养证实。迅速发展的暴发型脑膜炎球菌败血症，即曾称为华-弗综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死，引起急性肾上腺皮质功能衰竭。现已证明，肾上腺皮质功能多数并未衰竭，在发病机制中并不起主要作用，因为：①暴发型脑膜炎球菌败血症患者在肾上腺皮质无出血时亦时有发生;②血清皮质醇的水平通常显著升高而并非减低;③暴发型脑膜炎球菌败血症患者恢复后不会发生艾迪生(Addison)病。某些败血症患者之所以出现暴发休克型，是由于脑膜炎球菌的脂多糖内毒素可以引起全身性施瓦茨曼反应(Shwartzman reaction)，激活补体系统，并发生微循环障碍和内毒素性休克。血清的肿瘤坏死因子水平亦增高，其程度与病情严重程度成正比。内毒素在引起皮肤瘀点、瘀斑方面较革兰阴性杆菌强5～10倍，认为是局部施瓦茨曼反应所致。此外，脑膜炎球菌内毒素较其他内毒素更易激活凝血系统，因此在暴发休克型流脑早期即可出现弥散性血管内凝血(DIC)，从而加重紫癜、出血和休克。暴发脑膜脑炎型的发生和发展亦和内毒素有关。动物实验证明，脑室内注射脑膜炎球菌内毒素可以引起脑膜脑炎综合征。第三型变态反应可能在发病机制中起某些作用，如在受损的血管壁内可以见到免疫球蛋白、补体及脑膜炎球菌抗原的沉积;本病的并发症如关节炎和心包炎等偶可于败血症治愈后发作而穿刺培养液阴性，但可发现含有特异抗原的免疫复合物。

　　2.病理

在败血症期，主要病变为血管内皮损害，血管壁有炎症、坏死和血栓形成，同时有血管周围出血。出现皮肤、皮下组织、黏膜和浆膜等局灶性出血。暴发休克型解剖所见为皮肤血管内皮细胞内及腔内均可发现大量革兰阴性双球菌。皮肤及内脏血管损害更为严重和广泛，有内皮细胞坏死和脱落，血管腔内有纤维蛋白-白细胞-血小板血栓。皮肤、肺、心、胃肠道和肾上腺均有广泛出血。心肌炎和肺小脓肿亦颇为常见。心肌炎的存在和休克的产生有一定因果关系。脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期有充血，少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞及细菌出现。病变主要在颅底和大脑两半球表面。由于颅底脓液粘连压迫，以及化脓性病变的直接侵袭，可引起视神经、外展及动眼神经、面神经、听神经等脑神经损害，甚至为永久性。脑组织表层有退行性变。此外，炎症可沿着血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。在暴发脑膜脑炎型病例中，病变以脑组织为主，有明显充血和水肿，颅内压明显增高。水肿的脑组织向颅内的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成脑疝。少数慢性患者由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。

流脑一般治疗

　　一、治疗

　　本病过去以磺胺药治疗为主。20世纪60年代起，脑膜炎球菌先是B群，继而A群和C群，均有耐磺胺菌株引起流行的报道，且耐药率不断增高。在欧洲有48.3%的Nm对磺胺类药物耐药，其中罗马尼亚、西班牙和法国等有70%以上的菌株对磺胺类药物耐药。在欧洲对青霉素和利福平耐药的菌株不多，分别占0.8%和0.2%。我国监测的结果也是对磺胺类药物耐药的菌株较多;10%～29.8%的菌株对磺胺甲噁唑耐药，个别地区高达50%。其次是对乙酰螺旋霉素耐药的菌株占22.9%。未发现对氯霉素耐药的菌株，对青霉素耐药的菌株也少见，故对脑膜炎球菌感染，应以青霉素为首选。

　　1.普通型的治疗

　　(1)一般疗法：

病室力求安静，空气流通。饮食以流质为宜，并给予适当的液体输入，急性期早期液体量应限制在1200～1500ml/d。必要时可鼻管饲食。密切观察病情变化。神志不清者应加强护理，如保护角膜以防溃疡形成，保持皮肤清洁及经常改换体位及拍背以防止褥疮和呼吸道感染。呕吐时防止吸入。惊厥时防止舌咬伤。呼吸困难时给氧。

　　(2)病原治疗

　　①青霉素：

青霉素在脑脊液中的浓度一般为血浓度的10%～30%，注射普通剂量不能使脑脊液内含量达到有效杀菌浓度，但注射大剂量能使脑脊液内药物达到有效浓度，治疗效果满意。青霉素的剂量成人为20万～30万U/(kg·d)，儿童为10万～25万U/(kg·d)。应将分次剂量每2～3h推注(青霉素G)或快速静脉滴注。如以青霉素缓慢静脉滴注，则其峰浓度较间歇快速注射者为低，故不宜缓慢滴注。如诊断确定，则不需加用其他抗生素，单用青霉素已足够控制感染。

　　青霉素鞘内注射可能招致发热、惊厥、蛛网膜下腔粘连阻塞、脊髓炎及下肢疼痛等严重反应，故不应采用。

　　脑膜炎球菌一般对青霉素保持高度敏感，最低抑菌浓度<0.03mg/L。但近数年来，B群和C群脑膜炎球菌开始对青霉素产生低水平耐药，最低抑菌浓度在0.25～1.0mg/L之间。这是由于青霉素结合蛋白-2发生了结构改变，使青霉素的靶位亲和力降低，这种相对耐药性的产生尚不致影响大剂量青霉素的疗效，但值得注意今后脑膜炎球菌的耐药动态变化。

　　②氯霉素：

氯霉素较易透过血脑屏障到达脑脊液中，为血浓度的30%～50%，且脑膜炎球菌对之亦很敏感，因此当患者对青霉素过敏时，可改用氯霉素治疗。剂量成人为50～100mg/(kg·d)，儿童为50～75mg/(kg·d)，根据病情分次口服、肌内注射或静脉滴注。使用氯霉素时，应严密注意其副作用，尤其是对骨髓的抑制。在越南和法国已分离出对氯霉素高度耐药菌株(MIC>64mg/L)，这些耐药株均为B群，其耐药基因与转座子Tn4451部分插入序列高度同源，转座子Tn4451携带有catP基因。

　　③氨苄西林：

成人剂量为12g/d，每2～3h分次快速静脉滴注。本品对流感杆菌和肺炎球菌所致脑膜炎亦有效。

　　④头孢菌素类：

第一代头孢菌素因不易透过血脑屏障，故不宜应用。第三代头孢菌素研究应用较多者为头孢噻肟和头孢曲松，疗效良好。这类药物毒性低，抗菌谱广，对β内酰胺酶稳定，且脑脊液内浓度较高，故对病原诊断尚不明确者可以应用。头孢噻肟成人剂量为4～6g/d，儿童剂量为150mg/(kg·d)，分四次静脉快速滴注。头孢曲松成人剂量为2～4g/d，儿童为100mg/(kg·d)，1次/d静脉滴注。

　　⑤磺胺药：

在耐磺胺率低于10%的地区仍可应用。成人采用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲基异噁唑)片或针剂(含磺胺甲噁唑0.4g，甲氧苄啶0.08g)，3片/次或3支/次，2次/d。儿童按磺胺甲噁唑(磺胺甲基异噁唑)50～80mg/(kg·d)计算，分2次口服、肌内或静脉注射。亦可采用磺胺嘧啶加甲氧苄啶治疗。有肝、肾疾病，对磺胺药过敏或有毒性反应者均不宜应用。磺胺耐药的机制是由于Nm染色体上编码二氢核黄素的基因突变所致。

　　以上各种抗菌剂的疗程均为5～7天。

　　(3)对症治疗：

头痛可酌用可待因、阿司匹林，或用高渗葡萄糖注射液静脉注射。高热时可用乙醇擦浴;或小剂量安乃近肌内注射。惊厥时可用副醛0.2mL/kg肌内注射，或用10%水合氯醛灌肠，成人5～15ml/次，儿童每次20～30mg/kg。镇静剂剂量不宜过大，以免影响病情变化的观察。

　　(4)抗内毒素治疗：

内毒素是本病主要的致病因子，清除或使内毒素失活可能减轻症状。常用的方法有血液滤过、特异性抗内毒素抗体(J5，HA-1A，BPI，rBPI21等)，但使用这些治疗后，病死率无显著下降。

　　2.暴发休克型的治疗

　　(1)抗菌治疗：

以青霉素治疗，剂量20万～40万U/(kg·d)，用法同前。

　　(2)抗休克治疗

　　①扩充血容量：

可采用生理盐水、平衡盐液、葡萄糖注射液、右旋糖酐40或血浆等快速输入，并根据中心静脉压、肺动脉楔嵌压、休克纠正程度、尿量等调节液体量和速度。一般休克纠正前输液需要量较大，速度亦较快。待休克纠正后立即减少，以免引起肺水肿。

　　②纠正酸中毒：

应根据血二氧化碳结合力、pH值等补充碱性溶液如碳酸氢钠。

　　③给氧：

充分供氧对休克患者十分重要。可经鼻导管或面罩输予。必要时应插入气管导管并以呼吸器辅助呼吸，使动脉氧分压维持在10.7～16.0kPa(80～120mmHg)。

　　④选用血管活性药物：

在经过上述处理后，如休克仍未纠正，可应用血管活性药物。一般首先选用多巴胺，剂量为2～6μg/(kg·min)，根据治疗反应调整速度和浓度。本药可扩张内脏血管，增强心肌收缩力，但不致引起心律失常等副作用。如休克仍未纠正，且中心静脉压反有升高，或肺底出现啰音等淤血体征时，可考虑应用酚妥拉明(苄胺唑啉)治疗。此药为α受体阻滞剂，可扩张全身小血管，改善微循环，尤其是体循环张力降低后，肺内血液可大量向体循环转移，从而解除肺部淤血和微动脉痉挛，防止休克肺的发生。此时中心静脉压可有所下降，肺内淤血解除，可以继续输液以纠正休克。剂量为5～10mg/L，静脉滴注，直至休克纠正。节后胆碱能阻滞剂，包括山莨菪碱、阿托品、东莨菪碱等亦可应用。山莨菪碱的副作用较阿托品小。剂量为每次0.3～0.5mg/kg，重症可用至1mg/kg，每15min静脉注射1次。有效时出现面色和指甲变红，四肢转暖，血压回升。此时可延长给药时间并逐渐停药。如应用8～10次后无效，则应改用其他血管活性药物。

　　⑤强心药物：

流脑暴发休克型时，心肌炎并非少见。心肌收缩不良是引起休克的一个重要因素，故可适量给予去乙酰毛花苷(deslanoside)等快速洋地黄化制剂。

　　⑥肾上腺皮质激素：

曾有研究显示大剂量皮质激素的应用认为对纠正休克有助;但也有相反的报道。氢化可的松剂量为300～500mg/d，静脉滴注。休克纠正后应迅速减量及停药，一般用药不超过2天。

　　⑦抗凝治疗：

近年来对肝素治疗的效果评价不一。目前认为，除有实验室DIC的依据外，且有深部组织出血或血栓形成的表现时，才开始用肝素治疗。剂量为每次0.5～1mg/kg，加于10%葡萄糖注射液静脉滴注，并根据情况4～6h重复1次，多数用1次或2次。在开始应用肝素后，应给予新鲜血浆，以补充消耗的凝血因子。

　　3.暴发脑膜脑炎型的治疗

抗生素的应用如暴发休克型。治疗重点应为减轻脑水肿，防止脑疝和呼吸衰竭。

　　(1)脱水剂：

20%甘露醇1～2g/(kg·次)，静脉推注或快速滴注，1次/4～6h，直至呼吸恢复正常，瞳孔两侧大小相等，血压恢复正常及其他颅内高压症状好转为止。甘露醇亦可和高渗葡萄糖交替应用，后者为50%溶液，40～60ml/次。肾上腺皮质激素亦可同时应用，以降低颅内压。

　　(2)亚冬眠疗法：

主要用于高热及频繁惊厥以及有明显脑水肿和脑疝者。用法为氯丙嗪和异丙嗪各1～2mg/kg体重，肌内注射或静脉注射。安静后放冰袋于枕后、颈部、腋下及腹股沟，使体温迅速下降至36℃左右。第一次注射后，4～6h再肌内注射1次，共3次或4次。

　　(3)呼吸衰竭的处理：

如出现呼吸衰竭的先兆，则除给予洛贝林或尼可刹米等中枢神经兴奋剂外，应立即作气管插管。插管后，尽量吸出痰液和分泌物，然后应用呼吸器辅助呼吸，并进行心肺监护。

　　4.慢性脑膜炎球菌败血症的治疗

抗菌药物的应用和普通型相同。

　　二、预后

　　过去病死率在70%左右。在使用抗菌药物治疗以来，病死率降低至5%～15%，甚至低于5%。以下因素与预后有关：①暴发型的病程凶险，预后较差。②2岁以下婴幼儿及高龄患者预后较差。③在流行高峰时发病的预后较差，末期较佳。④有反复惊厥、持续昏迷者预后较差。⑤治疗较晚或治疗不彻底者预后不良，且易有并发症及后遗症发生。因脑膜炎球菌感染而病死者，大多数属暴发型。自应用血管活性药物如山莨菪碱等治疗，病死率有所下降。近年来对本病休克发病原理、DIC等认识加深，在治疗上采取抗菌药物、补充血容量，血管活性药物、强心剂以及重症监护等综合措施抢救，病死率进一步有所下降。应用抗菌药物治疗后，后遗症已较过去大为减少。失明、失听、智能减退，脑积水等都已少见，且多数发生于婴幼儿或高龄者而治疗不够及时。

　流行性脑膜炎预防

　　流行期间做好宣传工作，开展卫生运动，搞好室内卫生，注意个人及环境卫生，儿童避免到拥挤的公共场所。提倡少开会、少走亲访友。

　 1.早期发现和隔离患者

做好本病的预测和预报工作，以防止疫情传播和扩大。对患者应进行呼吸道隔离。在某一局部地区有暴发流行时，可对该区及其周围地区人群作紧急菌苗预防注射。

　　2.流脑菌苗免疫注射

A群多糖菌苗接种后保护率达90%左右，副作用极小，注射后2星期左右大多数受种者的体内即可测出杀菌抗体，且持续2年以上。剂量为30μg。最佳免疫方案是在预测流行到来之前，对易感人群进行一次普种，要求覆盖率达85%～90%以上，以后对6个月～2岁的婴幼儿每年基础免疫1针，共2针，间隔1年，可以降低低年龄组的发病率，提高人群的免疫反应性，起到延长流行间歇期的作用。国外已研制成C群单价、A C群和A C Y W135群(CPS)的多糖菌苗。A群与C群菌苗对4岁以上儿童具有90%左右的免疫效果，免疫保护作用的时间约3年。但是它对幼儿免疫效果较差，保护时间较短。可能由于该菌苗在该年龄组只能引起特异。IgM抗体反应而不能引起特异IgG抗体反应。至今国内外尚未获得满意的B群Nm疫苗，以外膜蛋白(0MP)为基础的B群Nm疫苗在古巴、智利、挪威和巴西等国进行了现场观察。所试的B群OMP疫苗对5～21岁人群有70%左右的免疫保护效果，对1～4岁儿童无明显的保护效果，对2岁以下的儿童无预防作用。我国也筛选获得了一种B群Nm外膜蛋白复合物(OMPC)。现在已经将它与国产的A群脑膜炎球菌多糖疫苗偶联到一起，构建了一种ACPS-BOMPC的偶联物，初步试验证明了此偶联物既增强了A群脑膜炎球菌多糖的免疫原性，还具有B群NmOMPC的免疫原性，而且它的安全性和稳定性也比较好。

　　3.药物预防

由于至今国内外尚未获得满意的B群Nm菌苗，A群菌苗对其又无预防作用，当监测发现由B群Nm引起的病例增多时，可以对患者的密切接触者进行药物预防。由于首发病例发病后4天内密切接触者即可发病，故必须及早进行药物预防。可应用利福平或米诺环素。利福平成人剂量为600mg，儿童为10mg/kg体重，2次/d，共服2天。米诺环素亦有效，但有眩晕等副作用。对磺胺药敏感的地区，仍可用磺胺嘧啶预防，成人4～6g/d，儿童100～200mg/(kg*d)，分2次口服，共服3天。在流行期间，不论是否接受药物预防，均应对密切接触者作医学观察，早期发现病例，积极治疗。

流脑一般护理

流行性脑膜炎护理

预后：过去病死率在70%左右。在使用抗菌药物治疗以来，病死率降低至5%～15%，甚至低于5%。以下因素与预后有关：①暴发型的病程凶险，预后较差。②2 岁以下婴幼儿及高龄患者预后较差。③在流行高峰时发病的预后较差，末期较佳。④有反复惊厥、持续昏迷者预后较差。⑤治疗较晚或治疗不彻底者预后不良，且易有并发症及后遗症发生。因脑膜炎球菌感染而病死者，大多数属暴发型。自应用血管活性药物如山莨菪碱等治疗，病死率有所下降。近年来对本病休克发病原理、DIC 等认识加深，在治疗上采取抗菌药物、补充血容量，血管活性药物、强心剂以及重症监护等综合措施抢救，病死率进一步有所下降。应用抗菌药物治疗后，后遗症已较过去大为减少。失明、失听、智能减退，脑积水等都已少见，且多数发生于婴幼儿或高龄者而治疗不够及时。

流脑饮食原则

流行性脑膜炎饮食

　适宜食物

　　宜饮食清淡为主，合理搭配膳食。　　(以上资料仅供参考，详情请咨询医生。)