先天性肾上腺皮质增生症病因

　　本病病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(AVP)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。

　　1、发病原因

　　几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

　　在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

　　2、发病机制

　　肾上腺合成3种类固醇：

　　①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);

　　②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);

　　③雄激素。

　　皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形，在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

　　1）.P450SCC基因

(CYP11A)是20kb的单基因，位于15号染色体的长臂(15q23～24)。在所有类固醇细胞中表达。

　　2）.3β-HSD

(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上，与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物，孕烯醇酮转变成孕酮，17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮，去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮，雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶：Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1号染色体(1p13.1)。

　　3）.P450C17(17α-羟化酶/17，20裂解酶)。

P450C17是一种微粒体酶，结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应：17α-羟化酶和17，20裂解酶反应。通过17α-羟化，孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮，孕酮转变成17α-羟孕酮。这2种底物经过C17，20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17)，位于10号染色体(10q24.3)。

　　P450C17完全缺乏时(如球状带)，醛固酮可以合成，但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性，皮质醇可以合成，而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，肾上腺皮质醇的合成正常，但没有性激素的合成，表明有17α-羟化酶活性但没有17，20裂解酶活性。

　　4）.P450C21(21-羟化酶)。

P450C21也是结合在滑面内质网上，实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3)，在人类白细胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性，但因为CYP21P存在一些有害的突变，该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性，使基因转换得以发生，这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

　　5）.P450C11β(C11β-羟化酶)。

在肾上腺束状带有活性，主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜，在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21～22)。

　　上述类固醇激素编码基因发生突变，激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍，导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

　　性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同，因此，部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起，而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期，苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。因此，没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿，不管雄激素的水平如何，苗勒管结构都不会发育。

先天性肾上腺皮质增生症一般治疗

　　一、西医治疗

　　早期诊断绝对必要。合理的治疗为给予糖皮质激素，即每晚11时口服地塞米松0.5～1.5mg矫正缺失，抑制ACTH分泌。对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重，可用0.05～0.3mg，依病情严重程度及年龄大小而定。

　　发育以后，可采用手术使阴道与尿道分开，并使阴道口于会阴部的正常位置上，如阴蒂经常勃起，可考虑阴蒂切除。慎重给予雌激素或出生后即用药调节可使假两性畸形患者维持女性外观并改善其心理状态。

　　1.糖皮质激素替代治疗

　　(1)总论：

所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗，使下丘脑和垂体CRH和ACTH过多分泌受到抑制，血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少。在儿童中，推荐用氢化可的松(即皮质醇本身)，剂量10～20mg/(m2·d)，2/d或3/d服用。这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平，在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6～7mg/(m2·d)。尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的[7～9mg/(m2·d) ]，CAH婴幼儿通常给最小剂量6mg/(m2·d)，3/d。对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素，这样才足以抑制肾上腺雄激素，减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性。

　　氢化可的松的半衰期短，可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用，这些激素作用时间长且药力强，如泼尼松、地塞米松。另一方面，作用时间短的糖皮质激素每天1次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌。

　　醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物。醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%，效用只是氢化可的松的2/3。另外，因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性，11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效。

　　年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如，5～7.5mg/d，分2次服用)或地塞米松(总共0.25～0.5mg，1/d或2/d服用)。必须仔细监测医源性库欣综合征的征象，如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少。睾丸肾上腺剩余的男性CAH病人需要更大剂量的地塞米松抑制ACTH。

　　通过监测17-OHP和雄烯二酮水平来判断治疗效果(即肾上腺激素的抑制情况)。在女性和青春期前男性患者中，睾酮也可以作为一个有用的指标。因为治疗过度存在副作用，不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌。17-0HP的控制范围最好在1～10ng/ml，睾酮水平与同年龄和同性别相当。激素测定时间与服药的时间关系要固定，最好在ACTH生理高峰出现的上午8时，或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血。

　　儿童必须每年检查X线骨龄相，仔细监测生长直线。尽管能够做到仔细监测各项指标，且病人依从性很好，大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高，也低于正常人平均身高。

　　另外，对于失盐型CAH病人还必须接受盐皮质激素替代治疗，一些病人在饮食中可以增加盐摄入(1～3g/d)。大多数病人0.1mg/d氟皮质酮。婴儿和初学走路的小孩有时需要0.1～0.2mg/次，2/d。主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量。

　　(2)非经典型病人治疗的适应证

非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗。对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素。年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮，也应该用糖皮质激素治疗。不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗，因为激素紊乱是怀孕的主要障碍，治疗后容易受孕。糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后，雄激素过多的临床症状得以逐步改善。单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解，因为已经形成的毛囊难于消除。作为辅助手段，可以向这些病人建议美容治疗多毛症。男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后，生精和生育能力都有所改善。有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗。

　　对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人，或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗。

　　(3)应激剂量：

在肾上腺危象时，肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg静脉推注)。在急性扩容后，用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持，速度按维持量速度的2倍。没有明确诊断时，在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-OHP，ACTH及皮质醇。治疗首选氢化可的松，静脉应用，氢化可的松具有盐皮质激素活性。初始剂量新生儿25mg，儿童50mg，青春期75～100mg。初始负荷剂量后，必须间断给予50～100mg/(m2·d)，分为6次。

　　应激情况下氢化可的松剂量在40～100mg/(m2·d)。可以口服，每8小时1次，或静脉应用，每6小时1次。根据应激情况决定剂量，给药途径和给药次数。对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h以后)。剂量是平时维持剂量的3～5倍。在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素。在这些情况下，需要更大剂量75mg/(m2·d)。在手术前也应增加氢化可的松剂量。术前晚上给以平时剂量的3～5倍，手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量。诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似：新生儿25mg，儿童75mg，青春期及成人75～100mg。应激保护要持续24～72h，根据手术的类型和恢复的情况而定。逐渐减量至维持量。

　　非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松，除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退。

　　2.治疗中存在的问题及治疗进展

过去50年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及LHRH激动剂控制LHRH依赖性性早熟，CAH患者的生活质量得以显著改善。尽管取得了诸多进展，目前，治疗方案不能使许多CAH儿童有正常的生长和发育，成人CAH的治疗可能存在医源性库欣综合征，不能充分控制高雄激素血症和不育。即使患者的依从性非常好，这些问题也未解决。

　　在21-羟化酶缺陷症治疗中，应用生理剂量的氢化可的松可以使CAH病人血浆ACTH水平正常。外源性氢化可的松(2/d或3/d)不能精确模拟ACTH脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系。另外CAH病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降。糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降，而外周性糖皮质激素敏感性可以保持，从而出现生长抑制等副作用。

　　即使CAH病人中ACTH分泌可以恢复正常，雄激素合成却不能恢复正常，因为肾上腺激素合成过程中21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多。为了防止CAH中肾上腺内源性雄激素分泌过多，必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下，这样才能避免17-羟孕酮的过度堆积，以及分流进入雄激素通路。为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下，必需应用超过生理剂量的糖皮质激素。传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡。在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现，如肥胖、生长速度下降或其他库欣综合征临床特点。高雄激素血症的症状和体征包括：女性男性化、男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮。儿童中的另一并发症为中枢性性早熟，CAH诊断被延误，以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟，这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂。

　　CAH病人成人身高经常低于正常，可能因为高皮质醇血症(医源性)，或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响，或以上两种原因共同作用。回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度。理论上，用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差，因此，由于骨骼提前闭合最终身高会下降。然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长。不断调整药量，根据不同个体找到最佳平衡点，是用药的艺术。有随机对照前瞻性交叉试验显示：用氢化可的松15mg/(m2·d)治疗的病人比25mg/(m2·d)治疗的病人骨骼抑制的可能性小。

　　一旦生长发育完成，女性CAH病人继续面临多毛症、闭经和不育的问题。经典型CAH女孩常见月经初潮年龄延迟，如PCOS的卵巢功能障碍。雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑-垂体-性腺轴;然而CAH女孩中的月经不规律，不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起。女性CAH肾上腺孕酮分泌增加，肾上腺来源的雌激素水平增加。CAH女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑，垂体或卵巢水平的异常。

　　由于CAH病人的治疗比较棘手，存在上述诸多问题，因此，目前正致力于探讨一些新的治疗方法。新的治疗方案目标是使CAH儿童获得正常的生长发育，成人CAH生活质量最大限度地提高。比如，因为雌激素，而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因，减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小。有学者正在研究用芳香化酶抑制剂(阻断雄激素转变成雌激素)与雄激素拮抗药(减轻男性化程度)来辅助治疗21-羟化酶缺陷症。这些药物可以减少糖皮质激素的用量，而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速，取得了初步成果。 肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法。一些专家建议有严重男性化和失盐型(酶活性为O的等位基因基因型)女性病人在进行生殖器重建手术时(在1岁内)进行肾上腺切除术。这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺，手术切除肾上腺可以根治。肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些。另外，在一些类型的CAH中升高的一些前体物质会引起钠潴留，使治疗更加困难，尤其是在肾上腺危象时。反对意见认为，最近对癌症病人的研究显示，一些肾上腺雄激素对女性有益处。因此，由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利，应该继续研究其他治疗方法。

　　CAH最新的治疗方法是基因治疗。一些研究中心目前在动物模型中试验该治疗方法。

　　3.外生殖器重建手术

以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力。因此，46，XX单纯男性化的CAH儿童通常按女性扶养，46，XY的儿童按男性扶养。最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观(阴蒂肥大是标准)，在晚些时候(通常在青春期后)使生殖器更适于性交。有些病人对手术结果不满意，这些病人中男性性倾向比例增加。现在推荐改良的手术方法：在1岁以内进行一次性完全重建手术，并避免损伤敏感的阴蒂组织(阴蒂成形术)。因为接受这种手术的病人还很年轻，尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果。

　　现在对CAH病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果。医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息，让家属作出最后决定。另外，有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术，直到孩子大到可以决定他(她)的性别倾向。现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤，或比传统手术方法造成的创伤小。

　　二、预后

　　1.肾上腺危象 是对生命的惟一威胁，可发生于未经治疗的失盐型婴儿。

　　2.生长的影响 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮，非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮，使用皮质激素过量，也常引起矮小。

　　3.性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。

　　本病征如能早期予以适当治疗，预后尚好，可有正常的生长发育和生育力。

　　先天性肾上腺皮质增生症预防：

　　如果早期诊断，甚至在手术矫正重型器官畸形以前即开始抑制ACTH分泌。那么外观可正常发现，发育也极好。延迟治疗则不可避免引起生长受阻，如并发冠心病，会早期死于心肌梗塞。在某些女性假两性畸形，治疗后会来月经。当畸形不严重或经手术矫正后患者可能怀孕，生育。

　　1、新生儿CAH的筛查

主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

　　新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500～2700g)为一40nmol/L，极低体重(<1500g)为50nmol/L，出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升，由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP>500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

　　2.产前诊断和治疗

对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松20μg/(m2？d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

先天性肾上腺皮质增生症一般护理

　　先天性肾上腺皮质增生症护理：

　　根据不同的症状，有不同情况的饮食要求，具体询问医生，针对具体的病症制定不同的饮食标准。

先天性肾上腺皮质增生症饮食原则

　　先天性肾上腺皮质增生症食疗方

　　肾上腺皮质增生症吃哪些食物对身体好？

　　饮食清淡有营养，注意膳食平衡

　　(以上资料仅供参考，详细请咨询医生)