一、发病原因

　　肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

　　二、发病机制

　　WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。

　　1.铜代谢合成障碍

　　多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。

　　2.胆道铜排泄障碍

　　正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。

　　铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。

　　近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换(A →G)、颠换(C →G)、缺失(CCC →CC)及插入(T →TT)，其中C →G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。

　　WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。

　　WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失，轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。

肝豆状核变性一般治疗

　　一、治疗

　　1.本病一经诊断或患者出现神经系统体征前就应进行系统治疗

有效防止病情发展，治疗愈早愈好。注意减少食物含铜量(<1mg/d)，限制含铜多的饮食，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

　　2.药物治疗

包括驱铜药、阻止肠道对铜吸收与促进排铜药，患者应选择一种适宜药物终生服药。一些女性患者怀孕期神经系统症状进展，铜代谢无明显变化。尽管WD病人铜代谢障碍无法彻底治疗，但阻断铜沉积病理过程，神经系统体征可得到一定程度改善，K-F环消失，肝功能恢复等。铜螯合物(copper chelating agent)包括：

　　(1)D-青霉胺(D-penicillamine)：

为首选，可络合血液及组织中过量游离铜从尿中排出，在肝中与铜形成无毒复合物，消除游离铜毒性，诱导肝细胞合成有去铜毒作用金属铜硫蛋白(copper metallothionein)。成人剂量1.0～1.5g/d，儿童20mg/(kg•d) 口服，3次/日。首次使用应作青霉素皮试。有时需数月起效，动态观察血清铜代谢水平及裂隙灯检查K-F环作为疗效监测指标。少数患者有发热、药疹、白细胞减少、肌无力及震颤等暂时加重现象，极少数发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。终止治疗后无毒复合物会解离重新产生毒性，应与病人和家属交代突然停药可使病情加重，经常听取病人用药反应。中、重度WD病人用足量D-青霉胺治疗，症状也常不能在数周或数月内好转，10%～50%的病人用D-青霉胺后神经系统体征仍会加重，重要的是不能中断用药。曾报道一例WD病人治疗后数周突然死亡，可能与铜在心脏传导系统沉积有关。少数病人在治疗开始时易出现痫性发作。

　　(2)锌剂：

竞争抑制铜在肠道吸收，增加粪铜和尿铜排泄。常用锌剂如醋酸锌(zinc acetate)100～150mg/d，3次/日，餐前1小时服用;硫酸锌、葡萄糖酸锌及甘草锌等也可选用。偶有恶心、呕吐等轻度副作用。

　　(3)硫化钾：

使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收。20～40mg口服，3次/日。

　　(4)三乙基四胺(triethylene teramine)：

成人1.2g/d，副作用小，用于青霉胺严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵。

　　(5)其他络合剂：

①二巯基丙醇(BAL)：成人2.5～5mg/(kg·d)，分1～2次深部肌内注射。20世纪50～60年代曾治疗WD，副作用较多，目前很少应用;②二巯基丁二酸钠(Na-DMS)：是含双巯基低毒高效重金属络合剂，能结合血游离铜、组织中与酶系统结合铜离子，形成硫醇化合物经尿排出，用量1g，溶于10%葡萄糖液40ml缓慢静脉注射，1～2次/日，5～7日为一疗程，间断用几个疗程，排铜效果优于BAL，副作用较轻，包括牙龈出血及鼻衄，口臭、头痛、恶心、乏力及四肢酸痛等;③二巯丙磺酸(DMPS)：解毒作用与BAL相似，排铜效果较BAL强，毒性较低;④四巯钼酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TM)：在肠粘膜中形成含铜及白蛋白复合物，后者不能被肠粘膜吸收，随粪便排出，TM还能限制肠粘膜对铜吸收，剂量20mg，6次/日，三次在就餐时服用，另三次在两餐间服用，最大量可增至每次60mg;过量钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，不能用TM维持治疗;副作用较少，主要是恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等。多数患者用驱铜剂(decopperingagent)后神经系统症状可获改善。为防止贫血应同时服用维生素B6(pyridoxine)20mg，3次/日。

　　3.对症治疗

肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L-dopa;精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力减退可用促智药。无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用肝泰乐、肌苷及维生素C等。

　　4.手术治疗

①WD合并脾功能亢进，白细胞及血小板长期显著减少，易发生出血和感染，脾切除是重要辅助治疗措施，青霉胺也有降低白细胞及血小板副作用，这类患者宜小剂量或不用青霉胺;②治疗无效严重病例可肝移植治疗，文献报告2例WD患者肝移植后，症状改善，K-F环消失，生化指标恢复正常，术后分别存活6年和4年。目前国内WD患者肝移植最长存活时间为500天。

　　5.基因治疗

目前仍处于实验性研究阶段。

　　二、预后

　　本病如不及时进行积极治疗，病情多数持续进行，至晚期则因严重肝硬化，肝功能衰竭或并发感染而死亡，病程长短与起病年龄有密切关系，进展多数缓慢，病程可延续数年甚至三四十年，平均病程为4～5年，但持续十多年者并非少见，在1948年以前，本病因无有效疗法，病程多不超过3～4年，自从应用化学疗法以来，预后颇有改观，经化学疗法后，神经症状可有一定程度的好转，但亦可复发，有些症状可完全缓解一段时间，治疗以前神经症状存在越久者，恢复的程度就越差，有些神经症状，在治疗连续进行2年以上仍可继续好转，但肝脏损害恢复较差，本病的预后主要取决于治疗的早晚，发现本病时肝脏的情况以及肝脏疾病进展的快慢，有些患者可早期死于急性肝坏死，亦有人认为神经症状出现越早者病情进展越快，另有人提出少年型的药物疗效比成年人差，曾报告一组10例少年型病例，平均病程为5～7年，本病如能及早治疗，症状(特别是神经症状)可能停止发展或获得缓解，因此对于患者的同胞兄弟在出现症状之前，应从早进行检查，治疗越早，预后将越佳，今后对于代谢障碍各个环节如能更进一步了解，则疗效必将进一步提高。

肝豆状核变性辨证论治

三、肝豆状核变性中医治疗

　　肝豆状核变性中医属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

　　(1)肝经热盛治法：以清肝潜阳、熄风镇痉为主。

　　(2)肝肾不足治法：滋补肝肾、育阴息风。

　　(3)气血两虚治法：益气养血、熄风活络。

　　(4)瘀血内阻治法：以活血化瘀、通窍止痉为主。

　　(5)痰浊留滞治法：以祛风豁痰熄风镇痉为主。

肝豆状核变性预防

　　饮食治疗的目的就是通过利用食物因素大大减少铜的摄入、促进铜的排出，保护肝功能减轻症状，防止病情发展，维持和巩固已获得的疗效饮食治疗是治疗本病的一项基本的、必要的有效措施，是一项长期细致的工作，而饮食护理是重要的一环。

肝豆状核变性一般护理

肝豆状核变性护理

　　1 生命体征的护理

　　对患者进行常规的的生命体征的监护，定期测量体温、血压、脉搏、呼吸，对并发脑病的患者密切观察呼吸及神经、精神症状。

　　2 观察用药后反应

　　在驱铜治疗时，密切注意观察患者的各种反应，这要求我们对患者因电解质紊乱所出现的症状非常熟悉，如在连续大剂量驱铜时，患者极易出现低钙引起的抽搐症状，轻度低钾出现的疲倦、神情淡漠、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、心律失常、心功能下降等症状，严重者可出现四肢对称性肌无力，甚至呼吸困难、昏迷、心脏收缩期停搏而死亡，我们根据相关的临床表现、心电图特征确定患者是否低钙、低钾。一经发现异常，及时报告给医生。并积极配合医生给予患者补钙、补钾，同时严密观察病情，记录24 h出入量、心电图改变等，如有异常及时报告医师，并积极配合检测血钾浓度，防止发生高血钾。

肝豆状核变性饮食原则

肝豆状核变性饮食

　　不适宜食物：含铜高的食物如：动物肝、动物血、猪肉，蛤蜊、牡蛎、田螺等贝壳类，坚果类，黄豆、黑豆、小豆、扁豆、绿豆等干豆类，芝麻、可可、巧克力、明胶、樱桃等，蘑菇、荠菜、菠菜、油菜、芥菜、茴香、芋头、龙须菜等;对铜制餐具、食具也应慎用;兴奋神经系统的食物，如浓茶、咖啡、肉汤、鸡汤等食物，适宜食物：低铜食物：如精白米、面、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉、马铃薯、小白菜、萝卜、藕、茎蓝、桔子、苹果、桃子及砂糖、牛奶(不仅低铜，而且长期服有排铜效果)。去油骨头汤、蛋黄等含钙丰富的食物。

　　食疗方

　　1、玉米30g，加水适量煮服，玉米汤代茶饮用。

　　2、高粱米30g，羊肉30g，葱盐适量。加水同煮成羊肉高粱米粥饮用。

　　3、鳗鲡鱼，切段。加葱，盐炖服。

　　4、红烧鳝鱼。切段，加酱油及适量白糖，煮食。

　　（以上资料仅供参考，详细情况询问医生）